La vitamina D è fondamentale per la salute delle ossa, facilitando l'assorbimento del calcio e prevenendo malattie come l'osteomalacia e l'osteoporosi. L'azione della vitamina D è attribuita al suo metabolita attivo, l'1,25-diidrossicolecalciferolo [1,25(OH)2D3] o calcitriolo, prodotto attraverso processi enzimatici a partire dal colecalciferolo o vitamina D3.
Vitamina D: Metabolismo e Importanza
La vitamina D deriva principalmente dall'esposizione solare e si deposita nel tessuto adiposo. La quota che si libera viene convertita nel fegato in 25(OH)D (25-idrossicolecalciferolo, o calcidiolo), le cui concentrazioni sieriche sono un indicatore dei depositi di vitamina. La 25(OH)D viene poi convertita nel metabolita attivo 1,25(OH)2D soprattutto nel rene, in un meccanismo omeostatico che coinvolge paratormone (PTH), calcio e fosforo. La concentrazione sierica di 25(OH)D è considerata il miglior indicatore clinico della riserva di vitamina biodisponibile.
Negli ultimi anni, studi osservazionali hanno evidenziato una relazione tra i livelli di 25(OH)D e vari parametri clinici, tra cui densità minerale ossea (BMD), propensione alle cadute, incidenza di fratture, eventi cardiovascolari, neoplasie, sindromi depressive, diabete e sclerosi multipla.
Linee Guida e Concentrazioni Ematiche
Gli esperti dell'Associazione Medici Endocrinologi (AME) hanno sviluppato linee guida per l'uso corretto della vitamina D in caso di ipovitaminosi accertata. Diversi studi hanno identificato un valore soglia di 32 ng/ml come indicatore di un adeguato stato vitaminico D. Lo stato carenziale viene diagnosticato quando le concentrazioni ematiche sono inferiori a 10 ng/ml.
Si distinguono quattro range di concentrazioni ematiche di vitamina D:
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- Carenza: <10 ng/mL
- Insufficienza: 10-30 ng/mL
- Sufficienza: 30-100 ng/mL
- Tossicità: >100 ng/mL
Un valore inferiore a 30 ng/ml può indicare un'insufficienza di vitamina D (ipovitaminosi D). Il colecalciferolo e il calcifediolo sono importanti nel trattamento dell'ipovitaminosi D. Il colecalciferolo, precursore inattivo, viene convertito in calcidiolo nel fegato e poi in calcitriolo nel rene, la forma biologicamente attiva che favorisce l'assorbimento del calcio a livello intestinale e controlla il metabolismo fosfo-calcico in sede ossea. Il calcifediolo, invece, non necessita di attivazione e risulta meno liposolubile, rendendolo utile in pazienti con patologie epatiche, obesità, diabesità o problemi di malassorbimento.
Secondo la Società Italiana dell’Osteoporosi, del Metabolismo Minerale e delle Malattie dello Scheletro (SIOMMS), il fabbisogno di vitamina D varia da 1.500 UI/die (adulti sani) a 2.300 UI/die (anziani con basso apporto di calcio).
Prevalenza del Deficit di Vitamina D in Italia
Studi internazionali evidenziano una maggiore prevalenza di ipovitaminosi D nei paesi del Sud Europa, inclusa l'Italia. La carenza è frequente soprattutto negli anziani e nei mesi invernali. L’86% delle donne italiane sopra i 70 anni presenta livelli ematici di 25(OH)D inferiori ai 10 ng/ml alla fine dell’inverno. L’ipovitaminosi D è comune nei soggetti istituzionalizzati o con patologie concomitanti, a causa della scarsa esposizione solare e squilibri dietetici. Uno studio ha rivelato che la carenza di vitamina D interessava il 30-65% dei soggetti giovani per cut-off di 25(OH)D <20 ng/ml o <30 ng/ml, rispettivamente, peggiorando nei mesi invernali, soprattutto nelle donne.
La Nota 96: Istituzione e Aggiornamenti
La Determina AIFA 1533 del 22 Ottobre 2019 ha istituito la Nota 96, relativa alla prescrizione a carico del SSN dei farmaci per la prevenzione e il trattamento della carenza di vitamina D nell’adulto (>18 anni). I farmaci inclusi sono colecalciferolo, colecalciferolo/sali di calcio e calcifediolo, prescritti in base a specifiche condizioni cliniche. Le condizioni di rimborsabilità per i pazienti pediatrici restano invariate, in attesa di una rivalutazione.
Il principale criterio fa riferimento alla determinazione ematica della 25(OH)D, essenziale per valutare i livelli di vitamina D nell’organismo. Il dosaggio della 25(OH)D circolante è un indicatore affidabile dello status vitaminico.
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La Nota 96 indica che la determinazione dei livelli di 25(OH)D è indispensabile in relazione alle seguenti casistiche di pazienti:
- persone con livelli sierici di 25(OH)D < 20 ng/mL e sintomi attribuibili a ipovitaminosi (astenia, mialgie, dolori diffusi o localizzati di lunga durata, frequenti cadute immotivate);
- persone con diagnosi di iperparatiroidismo secondario a ipovitaminosi D (PTH elevato con livelli di calcio ematico normali o bassi);
- sintomi di osteomalacia come dolenzia in sedi ossee o dolore (anche pulsante) lombosacrale, pelvico o agli arti inferiori; senso di impedimento fisico; dolori o debolezza muscolare (anche di grado elevato) soprattutto ai quadricipiti ed ai glutei con difficoltà ad alzarsi da seduto o andatura ondeggiante;
- persone affette da osteoporosi di qualsiasi causa od osteopatie accertate candidate a terapia remineralizzante (es. malattia di Paget), per le quali la correzione dell’ipovitaminosi dovrebbe essere propedeutica all’inizio della terapia;
- persone sottoposte ad una terapia di lunga durata con farmaci interferenti col metabolismo della vitamina D (antiepilettici, glucocorticoidi, anti-retrovirali, anti-micotici, colestiramina, orlistat);
- malattie che possono causare malassorbimento nell’adulto.
La Nota 96 individua tre categorie di pazienti adulti per le quali la rimborsabilità dei suddetti farmaci, impiegati per la prevenzione e il trattamento degli stati carenziali di vitamina D, è prevista indipendentemente dalla determinazione dei livelli di 25(OH) vitamina D, ovvero:
- persone istituzionalizzate;
- donne in gravidanza o in allattamento;
- persone affette da osteoporosi da qualsiasi causa o osteopatie accertate non candidate a terapia remineralizzante (cfr. Nota 79).
La comunità scientifica ritiene che un valore di 25(OH)D pari a 20 ng/ml (50 nmol/l) garantisca un adeguato assorbimento intestinale di calcio e il controllo dei livelli di paratormone nella quasi totalità della popolazione. El Hajj Fuleihan e collaboratori hanno identificato un intervallo ideale (“desiderable range”) di valori di 25(OH)D, tra 20 ng/mL e 40 ng/mL.
L'esecuzione del dosaggio di 25(OH) vitamina D esteso all'intera popolazione è considerata inappropriata.
Evidenze Scientifiche e Studi Clinici
Molti studi osservazionali hanno dimostrato una correlazione tra insufficienza di vitamina D e conseguenze cliniche invalidanti come fratture, cardiopatie ischemiche, malattie cerebrovascolari e tumori. Tuttavia, studi clinici randomizzati (RCT) non hanno confermato l'efficacia della supplementazione con vitamina D nella riduzione del rischio di diverse patologie extrascheletriche. Gli studi condotti sulla vitamina D illustrano l'efficacia nella prevenzione e nel trattamento di rachitismo ed osteomalacia.
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Per quanto riguarda l’Italia, negli ultimi anni sono stati condotti numerosi studi sullo status della vitamina D in popolazioni che abbracciano fasce di età e condizioni di vita diverse. Uno studio ha rilevato livelli di 25(OH)D inferiori a 12 ng/mL nel 76% delle donne italiane di età superiore ai 70 anni alla fine dell’inverno. Anche nei soggetti più giovani sono stati rilevati livelli più bassi nelle donne e nella stagione invernale. Molte donne in gravidanza sono a rischio di insufficienza di vitamina D, associata ad un aumento delle complicanze legate alla gravidanza, come pre-eclampsia e parto cesareo. La supplementazione di vitamina D in gravidanza è considerata sicura fino a 4000 UI/giorno. Una revisione sistematica di RCT ha dimostrato che l’integrazione prenatale di vitamina D è associata ad un aumento del peso medio alla nascita, alla riduzione del rischio di parti prematuri, alla riduzione del rischio di respiro sibilante nel neonato e all’aumento della lunghezza del bambino a un anno di età.
L’obesità e la carenza di vitamina D rappresentano un problema di salute globale. Studi hanno dimostrato una correlazione inversa tra i livelli sierici di 25(OH)D e l’indice di massa corporea (IMC). Pazienti obesi (IMC> 30 kg/m2) potrebbero richiedere dosi 2-3 volte maggiori di vitamina D. A causa del suo profilo farmacocinetico, il calcifediolo potrebbe rappresentare un’opzione alternativa al colecalciferolo.
Aggiornamenti della Nota 96 nel 2023
L’Agenzia Italiana del Farmaco ha aggiornato la Nota 96 (determina AIFA n. 48/2023 pubblicata nella Gazzetta Ufficiale n. 43 del 20 febbraio 2023) sui criteri di appropriatezza prescrittiva della supplementazione con vitamina D e suoi analoghi (colecalciferolo, calcifediolo) per la prevenzione e il trattamento degli stati di carenza nell’adulto. L’aggiornamento si è reso necessario a seguito della pubblicazione di nuove evidenze scientifiche.
Sono stati presi in considerazione i risultati di due ampi studi clinici randomizzati, lo studio americano VITAL (LeBoff M et al, NEJM 2022) e lo studio europeo DO-HEALTH (Bischoff-Ferrari HA et al, JAMA 2020). Entrambi gli studi hanno concluso che la supplementazione con dosi di vitamina D più che adeguate (2000 UI die di colecalciferolo) e per diversi anni non è in grado di modificare il rischio di frattura nella popolazione sana, senza fattori di rischio per osteoporosi. Questi risultati si sono confermati anche tra i soggetti con livelli più bassi di vitamina 25(OH)D. Inoltre, la letteratura riguardante l’utilizzo nel COVID-19 non ha dimostrato alcun beneficio della vitamina D anche in questa condizione.
Le modifiche introdotte con l’aggiornamento della Nota 96 sono le seguenti:
- introduzione della nuova categoria di rischio “persone con gravi deficit motori o allettate che vivono al proprio domicilio”;
- riduzione da 20 a 12 ng/mL (o da 50 a 30 nmol/L) del livello massimo di vitamina 25(OH)D sierica, in presenza o meno di sintomatologia specifica e in assenza di altre condizioni di rischio associate, necessario ai fini della rimborsabilità;
- specificazione di livelli differenziati di vitamina 25(OH)D sierica in presenza di determinate condizioni di rischio.
La Nota 96 ha modificato le modalità di prescrivibilità a carico del SSN dei farmaci classificati in fascia A a base di colecalciferolo, colecalciferolo/sali di calcio e calcifediolo per la prevenzione e il trattamento della carenza di Vitamina D nella popolazione adulta (>18 anni). L’Agenzia ha stabilito di emanare un unico provvedimento di carattere generale (Determinazione 1533/2019) senza rilevare la necessità di procedere con ulteriori provvedimenti di riclassificazione.
Quando Prescrivere la Vitamina D
L’Agenzia italiana del farmaco ricorda che l’intervallo di valori di 25(OH)D compresi tra 20 e 40 ng/mL viene considerato come il «range desiderabile». Valori inferiori a 20 ng/mL indicano una carenza di vitamina D e giustificano l’inizio di una supplementazione, come indicato nel diagramma di flusso allegato alla Nota 96 e applicabile a persone con età maggiore di 18 anni. L’eccezione sono i quadri clinici di patologie ossee riconosciute, per i quali la supplementazione con vitamina D può essere indicata anche in presenza di valori superiori a 20 ng/mL e per i quali è prevista la rimborsabilità da parte del Ssn.
Secondo il diagramma di flusso allegato alla Nota 96, la terapia di supplementazione con vitamina D prevede una verifica dei livelli a tre mesi, alla quale segue:
- l’interruzione del trattamento a correzione avvenuta dei sintomi da carenza, salvo ricomparsa degli stessi;
- la prosecuzione per tutta la durata delle terapie remineralizzanti;
- la prosecuzione per la durata delle terapie interferenti col metabolismo della vitamina D (antiepilettici ecc.);
- la prosecuzione in caso di osteomalacia, osteoporosi e malattia di Paget.
L’approccio più fisiologico della supplementazione con vitamina D è quello giornaliero, tuttavia, al fine di migliorare l’aderenza al trattamento, il ricorso a dosi equivalenti settimanali o mensili è giustificato da un punto di vista farmacologico. In fase iniziale di terapia, qualora si ritenga opportuno ricorrere alla somministrazione di dosi elevate (boli), si raccomanda che queste non superino le 100.000 UI, perché per dosi superiori si è osservato un aumento degli indici di riassorbimento osseo e anche un aumento paradosso delle fratture e delle cadute. Infine, una volta verificato il raggiungimento di valori di normalità, questi possono essere mantenuti con dosi inferiori, eventualmente anche in schemi di somministrazione intervallati con una pausa estiva. Il controllo sistematico dei livelli di 25(OH)D non è raccomandato, a meno che cambino le condizioni cliniche.