Eluxadolina (Truberzi): Un Approccio Farmacologico alla Sindrome dell'Intestino Irritabile con Diarrea (IBS-D)

La sindrome dell'intestino irritabile (IBS) è un disturbo gastrointestinale cronico e benigno, caratterizzato da alterazioni funzionali e motorie dell'alvo. I sintomi variano ampiamente, ma includono principalmente irregolarità nella forma e nella frequenza delle evacuazioni, dolore addominale diffuso ma non invalidante, crampi, stitichezza con feci dure e disidratate alternate a scariche di diarrea, gonfiore, meteorismo e nausea. L'IBS colpisce prevalentemente le donne, con una stima che circa il 20% della popolazione mondiale ne sia affetta, in particolare nella fascia di età compresa tra i 20 e i 50 anni. La gestione della sindrome si concentra sul controllo dei sintomi attraverso dieta e, quando necessario, terapia farmacologica.

Cos'è Eluxadolina (Truberzi)?

Eluxadolina, commercializzata con il nome di Truberzi, è un farmaco che agisce sull'apparato digerente. È specificamente indicato per il trattamento di adulti affetti dalla sindrome dell'intestino irritabile con diarrea (IBS-D). L'IBS-D è caratterizzata principalmente dalla produzione di feci molli e non formate in più del 25% delle evacuazioni, accompagnate da stimolo urgente, presenza di muco e mal di stomaco.

Truberzi è disponibile solo su prescrizione medica e si presenta in compresse contenenti 75 mg e 100 mg di eluxadolina. La dose raccomandata è di 100 mg, da assumere con il cibo al mattino e alla sera. Tuttavia, nei pazienti che potrebbero essere più suscettibili agli effetti indesiderati, si può considerare di iniziare il trattamento con una dose inferiore di 75 mg due volte al giorno (150 mg/die).

Come Agisce Eluxadolina?

Eluxadolina è un agonista dei recettori oppioidi mu e kappa, con azione prevalentemente locale a livello intestinale. Allo stesso tempo, agisce come antagonista del recettore oppiaceo delta. Questo duplice meccanismo d'azione permette a eluxadolina di agire sui neuro-recettori presenti sulla superficie dell'intestino, riducendo le contrazioni intestinali, normalizzando il transito gastrointestinale e ripristinando una normale funzionalità di defecazione. In pratica, eluxadolina calma le onde di contrazione lungo l'apparato digerente, rallentando il transito del cibo nell'intestino. Questo permette un maggiore assorbimento di liquidi, riducendo così la diarrea.

Efficacia Dimostrata

L'efficacia e la sicurezza di eluxadolina in pazienti con IBS-D sono state valutate in due studi clinici internazionali, multicentrici, randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo (Studio IBS-3001 e IBS-3002). Questi studi hanno coinvolto rispettivamente 1282 e 1146 soggetti, con un'età media di 45 anni e una prevalenza del sesso femminile (66%). I partecipanti sono stati trattati con 75 mg, 100 mg di eluxadolina o placebo due volte al giorno per 26 settimane, con un'estensione di 26 settimane nello Studio IBS-3001 per valutare la sicurezza a lungo termine.

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I risultati di entrambi gli studi hanno dimostrato che una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con eluxadolina 100 mg due volte al giorno ha risposto positivamente al trattamento, in termini di riduzione del dolore addominale e miglioramento della consistenza delle feci, rispetto al gruppo placebo. In particolare, l'efficacia è stata misurata sulla base di un miglioramento di più del 30% nel dolore addominale, insieme all'assenza di feci molto molli. Nel primo studio, è stata dimostrata un'efficacia nel 29% dei pazienti che assumevano Truberzi alla dose di 100 mg due volte al giorno, rispetto al 19% dei pazienti che assumevano il placebo.

In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che hanno soddisfatto l’endpoint composito risultando responder a Truberzi 100 mg due volte al giorno è risultata statisticamente superiore ai pazienti trattati con placebo. In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che hanno presentato risposta in termini di sollievo adeguato con Truberzi 100 mg due volte al giorno è risultata statisticamente superiore al placebo durante il periodo di 6 mesi. La percentuale di pazienti che hanno presentato risposta in termini di sintomi globali con Truberzi 100 mg due volte al giorno è risultata statisticamente superiore al placebo durante il periodo di 6 mesi nello Studio 2 e numericamente superiore al placebo nello Studio 1. Per quanto riguarda la risposta composita su base giornaliera, eluxadolina ha iniziato a discostarsi dal placebo appena dopo l’inizio del trattamento e l’effetto massimo, osservato a 4-6 settimane, si è mantenuto per l’intera durata del trattamento.

I pazienti trattati con eluxadolina hanno mostrato anche riduzioni significative della frequenza delle evacuazioni intestinali e del gonfiore addominale rispetto al placebo.

Rischi ed Effetti Indesiderati

Come tutti i farmaci, eluxadolina può causare effetti indesiderati, anche se non tutti i pazienti li manifestano. Gli effetti indesiderati più comuni (che possono riguardare più di 5 persone su 100) sono costipazione, nausea e dolore addominale.

Tuttavia, è importante essere consapevoli di effetti indesiderati più gravi, sebbene meno frequenti, che includono:

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• Pancreatite: Infiammazione del pancreas. Nei pazienti che assumono eluxadolina sussiste un aumentato rischio di pancreatite con o senza spasmo dello sfintere di Oddi. Sono stati riportati casi gravi che hanno comportato ricovero in ospedale e decesso, principalmente in pazienti senza colecisti. I pazienti devono essere informati e monitorati circa la presenza di segni e sintomi che indichino pancreatite, ad es. dolore addominale che può irradiare alla schiena o alle spalle, nausea e vomito.
• Spasmo dello sfintere di Oddi: Una patologia dolorosa in cui il flusso della bile e dei succhi digerenti nell'intestino è bloccato. La maggior parte dei casi gravi di spasmo dello sfintere di Oddi riportati si è verificata entro una settimana dall’inizio del trattamento con eluxadolina e alcuni pazienti hanno manifestato i sintomi dopo una o due dosi. I pazienti devono essere informati che devono interrompere immediatamente il trattamento e rivolgersi a un medico qualora manifestino sintomi indicativi di spasmo dello sfintere di Oddi quali un peggioramento acuto del dolore addominale (p. es. dolore epigastrico o biliare [quadrante superiore destro] acuto) che può irradiarsi alla schiena o alle spalle, con o senza nausea e vomito.

Controindicazioni:

L'uso di Truberzi è controindicato in diverse condizioni, tra cui:

• Pazienti senza colecisti (a causa di colecistectomia o agenesia).
• Pazienti con ostruzione delle vie biliari e/o del dotto pancreatico.
• Pazienti con patologia o disfunzione dello sfintere di Oddi, note o sospette.
• Pazienti con storia di pancreatite o malattie da alterazioni strutturali del pancreas.
• Pazienti con insufficienza epatica (classe A-C di Child-Pugh).
• Pazienti con storia di costipazione cronica o grave o sequele della costipazione, oppure ostruzione gastrointestinale meccanica nota o sospetta.
• Pazienti con alcolismo, abuso di alcol, dipendenza da alcol o consumo eccessivo di alcol cronico o acuto.
• Pazienti in trattamento con potenti inibitori di OATP1B1 (es. ciclosporina).

Interazioni con altri farmaci:

Eluxadolina può interagire con diversi farmaci, tra cui:

• Inibitori di OATP1B1 (ciclosporina, gemfibrozil, antiretrovirali, rifampicina): la somministrazione concomitante può aumentare l’esposizione a eluxadolina.
• Rosuvastatina e altre statine: Eluxadolina aumenta l’esposizione alla rosuvastatina. L’effetto su altre statine che sono substrati più sensibili di OATP1B1 (p. es. simvastatina e atorvastatina) può tuttavia essere più pronunciato.
• Medicinali metabolizzati dal CYP3A4: L’esposizione sistemica ai medicinali metabolizzati dal CYP3A4 potrebbe diminuire in caso di co- somministrazione con eluxadolina.
• Loperamide e altri medicinali che possono causare costipazione: Benché non siano state dimostrate interazioni dirette, l’uso cronico di loperamide con eluxadolina deve essere evitato poiché questa associazione può aumentare il rischio di costipazione. Deve essere evitato anche l’uso di eluxadolina con altri medicinali che possono provocare costipazione.

Avvertenze speciali:

• Stipsi: Eluxadolina può causare stipsi. Evitare l’uso con altri medicinali che possono causare stipsi.
• Sonnolenza e sedazione: Nei pazienti che potrebbero presentare un aumento dei livelli plasmatici, come nel caso dei pazienti con predisposizione genetica a una ridotta funzionalità del trasportatore OATP1B1, esiste un potenziale aumento del rischio di sonnolenza e sedazione durante il trattamento con eluxadolina.
• Anziani: In generale, nell’ambito degli studi clinici è stato osservato un aumento della frequenza degli eventi avversi nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.
• Malattia renale allo stadio terminale (ESRD): Nei pazienti con ESRD non ancora in dialisi, l’esposizione a eluxadolina è stata significativamente aumentata rispetto ai corrispondenti partecipanti sani con funzionalità renale normale.
• Malassorbimento degli acidi biliari: In una percentuale rilevante di pazienti con diagnosi di IBS-D, il malassorbimento degli acidi biliari può costituire una potenziale causa dei sintomi di IBS-D.

Gravidanza e allattamento:

I dati relativi all’uso di eluxadolina in donne in gravidanza sono in numero limitato. Non è noto se eluxadolina sia escreta nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. L'utilizzo della linaclotide nelle donne in gravidanza e nelle madri che allattano al seno non deve essere fatto a meno che non sia il medico a prescriverlo.

Misure per Garantire un Uso Sicuro ed Efficace

Per garantire l'uso sicuro ed efficace di Truberzi, sono state implementate diverse misure, tra cui:

• Monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale attraverso la segnalazione delle reazioni avverse sospette.
• Informazione ai pazienti sui segni e sintomi di pancreatite e spasmo dello sfintere di Oddi, con indicazione di interrompere immediatamente il trattamento e consultare un medico in caso di comparsa di tali sintomi.
• Valutazione accurata dei pazienti per identificare eventuali controindicazioni o fattori di rischio prima di iniziare il trattamento con eluxadolina.
• Raccomandazione di iniziare il trattamento con una dose inferiore nei pazienti più suscettibili agli effetti indesiderati.
• Evitare l'uso concomitante di eluxadolina con farmaci che possono causare costipazione.

Alternative Terapeutiche per l'IBS-D

Oltre a eluxadolina, esistono altre opzioni terapeutiche per la gestione dell'IBS-D, tra cui:

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• Loperamide: Un farmaco antidiarroico che riduce le scariche diarroiche limitando la peristalsi intestinale.
• Linaclotide: Un agonista del recettore della guanilato ciclasi C (GC-C) che aumenta la secrezione intestinale, alleviando il gonfiore e il dolore. Somministrata per via orale, ad oggi (luglio 2021) nel nostro Paese la linaclotide si trova all'interno di un'unica specialità medicinale avente nome commerciale Constella®. Come accennato, l'uso della linaclotide è indicato nei pazienti adulti per il trattamento dei sintomi della sindrome dell'intestino irritabile di grado da moderato a grave con costipazione.
• Mesalazina: Utilizzata nel trattamento di patologie infiammatorie intestinali, la mesalazina può essere somministrata per via orale (compresse, compresse gastroresistenti e/o a rilascio modificato, capsule a rilascio modificato) oppure per via rettale (supposte, sospensione rettale, granulato per sospensione rettale, schiuma rettale, gel rettale).
• Farmaci procinetici (cisapride e tegaserod): Stimolano l’attività della serotonina agendo su un altro recettore chiamato 5-HT4, aumentano la peristalsi e sono quindi usati nelle forme di IBS con stitichezza.
• Attenzione all'alimentazione: In alcuni casi una maggiore attenzione alle abitudini alimentari e l’eliminazione dalla dieta dei cibi sconsigliati possono essere sufficienti per limitare i disturbi legati alla IBS. In particolare, alcuni carboidrati, chiamati FODMAPs (dall’inglese Fermentable Oligosaccharides, Disaccharides, Monosaccharides and Polyols), non sono assorbiti nell’intestino e ciò provoca la formazione di gas che scatena i sintomi della IBS.
• Probiotici e prebiotici: A questo scopo possono anche essere assunti dei probiotici o delle sostanze che stimolano la crescita dei batteri buoni (prebiotici).

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