La nistatina è un antifungino polienico di fondamentale importanza nel trattamento delle infezioni micotiche, in particolare quelle causate dal genere Candida. Questo articolo esplora in dettaglio la preparazione galenica della nistatina sciroppo, la sua importanza clinica, le sfide formulative e le precauzioni necessarie per garantire un prodotto efficace e sicuro.
Introduzione
La candidosi orale, un'infezione causata da un'eccessiva proliferazione di funghi del genere Candida, rappresenta una sfida significativa, specialmente per i pazienti immunocompromessi. In questi casi, l'uso di antifungini come la nistatina è essenziale. Tuttavia, la disponibilità di farmaci commerciali come Mycostatin sospensione può essere limitata, rendendo la preparazione galenica una risorsa preziosa. La galenica, ovvero la preparazione personalizzata di medicinali, offre una soluzione valida per garantire la continuità dei trattamenti in situazioni di carenza di prodotti industriali.
Candidiasi Orale: Una Sfida per i Pazienti Immunocompromessi
La candidosi orale è una patologia causata da un’eccessiva proliferazione di funghi del genere Candida, abitualmente presenti nel cavo orale, ma che possono causare infezioni quando si altera l’equilibrio del microbioma. Questa condizione è particolarmente impegnativa da gestire per i pazienti immunocompromessi, come quelli in trattamento oncologico o con terapie che riducono le difese immunitarie. Il problema è ancor più evidente tra i pazienti in cure palliative, dove circa il 30% soffre di infezioni micotiche della mucosa orale, incidendo negativamente sulla qualità della vita già compromessa. Per contrastare questa infezione, si ricorre spesso ad antifungini come la nistatina e il miconazolo, presenti rispettivamente in Mycostatin sospensione e Daktarin gel orale. Questi farmaci, applicati localmente sulla mucosa infetta, sono essenziali per eliminare il fungo e ridurre i sintomi.
Il Ruolo Determinante della Galenica
Di fronte a queste carenze, la galenica ha assunto un ruolo determinante. La galenica, infatti, è la pratica farmaceutica che permette la preparazione personalizzata di medicinali e, in periodi di difficoltà nel reperimento di prodotti commerciali, rappresenta una soluzione valida per continuare i trattamenti. Grazie alla galenica, è possibile produrre preparati personalizzati anche in situazioni di carenza, offrendo ai pazienti un’alternativa sicura e continua per combattere la candidosi orale.
Alcune farmacie di Farmagalenica sono in grado di allestire nel Laboratorio Galenico la soluzione di Lione (detta anche collutorio di Lione), come preparazione galenica. Il collutorio di Lione è una soluzione anestetica e antifungina impiegata per il trattamento topico della candidosi orofaringea, conosciuta meglio come mughetto, in pazienti sottoposti a chemioterapia. L’infezione più comune nei pazienti oncologici, infatti, è determinata da Candida albicans: la micosi si manifesta con la comparsa di placche bianche e lattescenti sulla mucosa orale (in bocca), sul palato e sulla lingua, accompagnate da bruciore, dolore e difficoltà nella deglutizione da rendere spesso difficoltosa l’alimentazione.
Leggi anche: Fluifort: composizione, utilizzo e precauzioni
Il Collutorio di Lione: Una Formulazione Specifica
Il Collutorio di Lione ha una consistenza un po’ densa e si utilizza come un normale sciacquo della durata di almeno 1 minuto (o secondo indicazione medica) dopodiché si sputa. In questa particolare preparazione vengono utilizzate sia materie prime che specialità medicinali, poiché alcune sostanze come tali non sono reperibili in commercio. La nistatina è un antibiotico antifungino particolarmente attivo contro le infezioni da Candida albicans; la lidocaina è un’efficace anestetico locale; la benzidamina ha attività analgesica, antiinfiammatoria, antisettica e allo stesso tempo presenta anche un effetto anestetico; il calcio levofolinato contrasta gli effetti dei farmaci antagonisti dell’acido folico utilizzati in chemioterapia quindi ripristina l’acido folico che nell’organismo è necessario per la sintesi del DNA; il bicarbonato di sodio ha la funzione di rendere basico il pH del cavo orale in quanto Candida ha bisogno di pH acido per la crescita.
Conservazione e Prescrizione del Collutorio di Lione
Essendo un insieme variegato di farmaci e sostanze e non essendo disponibili studi di stabilità, la soluzione di Lione va conservata in frigorifero alla temperatura di 2 - 8°C e ha una scadenza massima di 30 giorni. La soluzione di Lione è una preparazione galenica magistrale che richiede ricetta non ripetibile con validità 30 giorni, valida per una sola preparazione. La soluzione di Lione è un farmaco galenico a pagamento, legato per oltre metà del prezzo al costo delle specialità medicinali.
Nistatina: Profilassi e Cura delle Candidiasi
La nistatina è un antimicotico polienico prescritto spesso in preparazioni magistrali per le infezioni cutanee, ginecologiche e dell’intero canale digerente (dal cavo orale fino all’intestino). La nistatina è importante per la profilassi e la cura delle candidiasi in vari contesti clinici perché molto raramente interagisce con altri farmaci o i sistemi di farmaco-metabolizzazione ed è sicura in classi di pazienti a rischio come i neonati (anche i prematuri), gli immuno-compromessi, i trapiantati, i malati oncologici che ricevono trattamenti chemio-terapici o la radioterapia su neoplasie head and neck.
Sfide nella Preparazione Galenica della Nistatina
La sua grande instabilità è la caratteristica tecnica negativa che i preparatori devono fronteggiare a vari livelli: nell’approvvigionamento della materia prima, nella conservazione, nella manipolazione e nell’assegnazione della data limite d’utilizzazione dei galenici. Trattandosi di un prodotto di fermentazione dello Streptomyces noursei è in realtà una miscela di tetraeni, con predominanza di nistatina A1; per questa ragione l’attività viene espressa in Unità Internazionali (UI) e può variare da un lotto all’altro. La Nistatina Ph. Eur. Le principali reazioni di degradazione descritte in letteratura seguono cinetiche di primo ordine e comportano soprattutto la degradazione e polimerizzazione ossidativa della catena polienica; sono catalizzate dai cationi metallici polivalenti (Cu2+, Al3+, Mn2+, Co2+, Ni2+) e possono generare anche prodotti perossidici, mentre in ambiente acido può idrolizzarsi il residuo micosamminico dell’antibiotico.
Approvvigionamento
Solo da fornitori affidabili i quali possano attestare o garantire che la manipolazione e il confezionamento dell’antibiotico siano avvenuti in condizioni termo-igrometriche controllate e al riparo dai raggi UV. La consegna del prodotto deve avvenire in catena del freddo (2°-8°C), in confezioni sigillate che proteggano da luce, ossigeno atmosferico e umidità. Scartare le forniture non conformi e i lotti di nistatina con un colore troppo scuro.
Leggi anche: Composizione e Uso di Bisolvon
Conservazione e Manipolazione
Conservare la nistatina in frigorifero in barattoli o flaconi ermeticamente chiusi che proteggano dalla luce; metterla anche in un sacchetto sottovuoto è una precauzione aggiuntiva che (laddove si disponga dell’apposito macchinario) conviene adottare.
Preparazioni Galeniche: Unguenti, Emulsioni e Sospensioni
Eseguire le preparazioni rispettando le condizioni di manipolazione; i preparati anidri (come gli unguenti) sono più stabili e gli si può assegnare una data limite d’utilizzazione di 30 giorni, con l’avvertenza di chiudere immediatamente il flacone dopo l’uso, conservarlo in luogo fresco e scartare la preparazione se si notano variazioni di colore o d’aspetto. La nistatina è abbastanza stabile anche nelle emulsioni O/A tuttavia (in mancanza di dati specifici relativi alle singole preparazioni) è opportuno assegnare a queste forme farmaceutiche 14 giorni di validità se il medicamento è conservato in frigorifero e 7 a temperatura ambiente. Lo stesso criterio si applica ai gel oro-mucosali e alle sospensioni acquose; quando possibile, mantenere il pH del medium entro il range di massima stabilità (4,5-6,5) usando un adeguato sistema tampone; l’aggiunta di un antiossidante per aumentare la shelf life della nistatina è consigliata da alcuni autori.
Applicazioni in Odontostomatologia
In odontostomatologia le preparazioni galeniche sono molto importanti, perché offrono al medico e ai suoi pazienti delle chance terapeutiche in un campo in cui scarseggiano specialità medicinali appositamente pensate per i problemi del cavo orale, soprattutto farmaci per uso topico. Contrariamente a quel che viene da pensare, quest’ambito interessa, oltre agli odontoiatri, anche altri specialisti come dermatologi, immunologi, otorini, allergologi e oncologi. Le preparazioni richieste, pertanto, possono presentare un differente livello di difficoltà tecnica e richiedere l’uso di principi attivi con azione farmacologica e indice terapeutico molto variabile. Si va dai semplici collutori antisettici e antinfiammatori agli antibiotici per le parodontopatie fino a formulazioni più complesse con anestetici locali, cortisonici, immunosoppressori, antimicotici per trattare, per esempio, mucositi da chemio e radio-terapia, lichen, micosi, gengivo-stomatiti aftose di grado severo.
Esempi di Formule Galeniche
Di seguito sono riportati alcuni esempi di formule galeniche utilizzate in odontostomatologia:
Collutorio Antinfiammatorio
- Diclofenac sodico 0.125 g
- Sodio benzoato 0.25 g
- Olio di ricino idrogenato-40 OE 2 g
- Glicerina 5 g
- Menta o.e.
- Acqua depurata q.b.
Preparazione: disperdere l’essenza in olio di ricino idrogenato-40 OE e poi nella glicerina; sciogliere a caldo diclofenac sodico e sodio benzoato in acqua. Unire la soluzione alla dispersione dell’essenza sotto blanda agitazione e portare a peso con acqua lasciando a riposo 2 ore.
Leggi anche: Valori Nutrizionali: Acqua e Sciroppo di Menta
Soluzione Viscosa di Corticosteroidi
- Desametasone sodio fosfato 0.02 g
- Carbossimetilcellulosa sodica 2 g
- Glicerina 20 g
- Acqua preservata q.b.
Sciogliere il desametasone sodio fosfato in circa 70 ml d’acqua preservata e unirla a piccole aliquote al levigato agitando cautamente.
Gel Orale con Lidocaina, Idrocortisone e Nistatina
- Idrocortisone 0.1 g
- Lidocaina 2 g
- Nistatina 5.000.000 UI
- Idrossipropilcellulosa 3 g
- Glicerina 10 g
- Alcool etilico 95° 0.5 ml
- Essenza aroma 2 gocce
- Acqua preservata q.b.
Preparazione: scaldare a 80°C 300 g d’acqua preservata, mettere in agitazione lenta e aggiungere a pioggia l’idrossipropilcellulosa lasciando che si idrati andando a temperatura ambiente. A parte preparare la soluzione alcolica dell’essenza e mescolarla alla glicerina; aggiungerla alla dispersione e agitare cautamente. Lavorando preferibilmente sotto luce rossa (comunque al riparo dalla luce solare diretta) sciogliere la lidocaina in 100 g d’acqua preservata e sotto energica agitazione aggiungere idrocortisone e nistatina. Addizionare al resto della preparazione, portare a peso e ridisperdere con un omogeneizzatore meccanico. Lasciare a riposo alcune ore. Confezionare in flaconi di vetro scuro.
Gel Fluido
- CMC sodica 1 g
- Sorbitolo sol. 70% 20 g
- Glicerina 10 g
- Acido ascorbico 0.1 g
- Sodio cloruro 0.8 g
- P-ossibenzoati 0.15 g
- Acqua depurata q.b.
Preparazione: sciogliere i p-ossibenzoati in acqua bollente, raffreddare e solubilizzare anche acido ascorbico e sodio cloruro. In mortaio levigare la CMC sodica con glicerina e addizionare il sorbitolo e la soluzione acquosa, un po’ per volta con blanda agitazione.
Scoperta e Misurazione della Nistatina
La NISTATINA è stato il primo antimicotico (o antifungino) ad essere scoperto dalla microbiologa Elizabeth Lee Hazen e la collega Rachel Brown. Presso i laboratori di ricerca del “Department of Health”, in New York City, attraverso una ricerca su campioni di suolo, esse hanno individuato l’efficacia in vitro della NISTATINA, estratta da una cultura di Streptomyces noursei su due miceti, Candida albicans e Cryptococcus neoformans. Quando il fungo è presente in quantità fisiologiche viene considerato parte di quel gruppo di microrganismi probiotici buoni a protezione delle mucose. La NISTATINA si misura in Unità Internazionali. Nelle affezioni orali la somministrazione indicata è di 100.000UI pari a 22,72mg contenuta in un ml di sospensione orale.
Nistatina Sciroppo FUI XII: Esempio Formativo
La nistatina presenta alcuni ostacoli formulativi e di conservazione, in quanto fortemente igroscopica ma al contempo molto poco solubile in acqua e con un caratteristico odore di cereali.
Esempio formulativo:
- Nistatina 2,273g pari a UI 10.000.000
- Saccarosio 50g
- Glicerolo 10g
- Sodio saccarinato 80mg
- Carbossimetilcellulosa sodica 40mg
- Sodio fosfato bibasico 735mg
- Nipagina 100mg
- Nipasolo 20mg
- Alcool 95% 1ml
- Aroma 0,2mg
- Acqua qb a100ml
In un becher portare 40 ml di acqua all'ebollizione e sciogliervi i parabeni. Dopo raffreddamento aggiungere sodio saccarinato e il saccarosio a pioggia mescolando fino a completa solubilizzazione. Nel mortaio, mescolare la nistatina con la carbossimetilcellulosa. In un becher a parte, solubilizzare l'aroma in alcool. Far adsorbire l'aroma alla polvere precedentemente miscelata, quindi umettare con glicerolo e aggiungere a piccole porzioni la restante quantità di acqua calcolata per arrivare a 100ml.
Importanza della Nistatina e Alternative Terapeutiche
La nistatina è un antifungino polienico che ha una caratteristica peculiare: di tanto in tanto sparisce dalla cassettiera. Utile ed essenziale diventa allora la preparazione galenica, in grado di sopperire a questi momenti di scarso approvvigionamento. Benché negli ultimi anni si stiano studiando molti trattamenti complementari dal cristalvioletto a ceppi selezionati di probiotici per il trattamento e la profilassi della candidosi orofaringea, la nistatina rimane comunque il trattamento di riferimento.
L'antifungino, infatti, agisce a livello della membrana cellulare dei funghi sensibili. La permeabilità di membrana si innalza a tal punto che la cellula fungina perde ioni, aminoacidi, zuccheri e metaboliti, condannandosi al processo di apoptosi. Aspetto interessante della nistatina è che, se viene utilizzata a livello topico come collutorio o per toccature, non viene assorbita né dalla cute, né dalle mucose.
Utilizzo Recente della Nistatina
Recentemente, la nistatina è stata utilizzata da Hu e Wu per la prevenzione ed il trattamento di infezioni fungine polmonari in pazienti con tumori del tessuto ematico. Il semplice utilizzo di nistatina come collutorio è riuscito a ridurre all'1,6% le infezioni polmonari o enteriche da funghi (contro il 15% del sodio bicarbonato).
Consigli Terapeutici e Avvertenze
Il consiglio terapeutico che viene dato, di norma, è di utilizzarla per toccature all’interno del cavo orale, facendo cadere gli mL prescritti dal dottore o all’interno delle guance, o usandoli come collutorio. In entrambi i casi è bene attendere quanto più possibile senza mangiare e deglutire. Questa via di somministrazione è particolare: infatti, così utilizzata non viene assorbita né dalla cute, né dalle mucose. Attenzione alla comparsa di dermatiti da contatto, possibile effetto collaterale dell’applicazione topica di nistatina. Altri effetti collaterali causati dalla Nistatina sono rari o non comuni; tuttavia, si potrebbero manifestare disturbi gastrointestinali (diarrea, vomito, dolore addominale), reazioni di ipersensibilità e/o eruzioni cutanee.